立体定向放疗联合KRAS抑制剂协同杀伤突变型胰腺癌研究

摘要

美国MD安德森癌症中心消化道放射肿瘤团队依托普锐斯X‑RAD 320生物学X射线辐照仪与放疗平台开展全套体内外联合药效实验，探究立体定向放疗与KRAS靶向抑制剂联用对KRAS突变胰腺癌的协同抗肿瘤机制。研究选取MRTX1133、RMC‑6236两款主流KRAS突变抑制剂，证实二者与放疗联用可显著诱导肿瘤细胞铁死亡；在KPC原位胰腺癌小鼠模型中，联合治疗方案可强效抑制肿瘤复发、大幅延长荷瘤小鼠生存期；补充铁死亡抑制剂可完全逆转该协同杀伤效应。本研究为局部进展型KRAS突变胰腺癌提供全新放疗联合靶向治疗临床策略。

图1：论文封面概要

选用携带G12D、G12V、G12C不同亚型KRAS突变的人源、小鼠胰腺癌细胞株开展体外筛选；设置梯度放疗剂量搭配不同浓度KRAS抑制剂，通过HSA协同评分模型评估联用增效作用。构建荧光标记KPC原位胰腺癌小鼠，分为空白对照组、单药组、单纯SBRT放疗组、放疗+抑制剂联合组、联合给药+铁死亡抑制剂Lip‑1拮抗组五大实验组。采用BODIPY流式探针定量检测细胞脂质过氧化水平以表征铁死亡活性，绘制Kaplan‑Meier生存曲线评价体内长期抑瘤效果。

1. 体外细胞辐照：采用普锐斯X‑RAD 320生物学X射线辐照仪，剂量率250cGy/min，设置0–10 Gy梯度剂量处理胰腺癌细胞；

2. 体内立体定向放疗：依托影像引导辐照平台，借助micro‑CT完成胰腺原位肿瘤精准定位，采用四野立体聚焦照射方案；单次剂量8 Gy，连续5次分割照射，总处方剂量40 Gy；非靶区脏器采用铅板屏蔽，降低正常组织辐射损伤。

图 2：（原文 Fig.1）多株胰腺癌细胞放疗联合 KRAS 抑制剂体外协同效应热图与三维评分曲面。

1. 体外协同效应：所有KRAS突变胰腺癌细胞中，放疗与MRTX1133/RMC‑6236均存在显著协同杀伤效果；放疗、单药均可轻度诱导脂质过氧化，二者联用后铁死亡水平大幅上调；加入铁死亡抑制剂Lip‑1后，联用促肿瘤死亡效应完全消失。

2. 体内生存获益：单纯放疗或KRAS单药仅小幅延长小鼠生存期；SBRT+MRTX1133联合组可实现小鼠长期无肿瘤复发，SBRT+RMC‑6236组生存改善效果同样显著；同步给予Lip‑1拮抗铁死亡后，联合治疗带来的生存优势完全消除。

图 3：（原文 Fig.3）不同治疗组 KPC 原位荷瘤小鼠 Kaplan-Meier 生存对比曲线。

MD安德森癌症中心借助普锐斯X‑RAD 320生物学X射线辐照仪标准化辐照平台完成完整机制与药效验证：立体定向放疗联合KRAS靶向抑制剂可通过激活铁死亡通路，协同杀伤KRAS突变胰腺癌细胞，有效克服单药、单放疗的耐药缺陷，显著延长原位胰腺癌模型动物生存期。该研究数据支撑后续开展局部进展期KRAS突变胰腺癌多中心Ⅱ期联合临床试验。

原文出处DOI：10.64898/2026.07.10.737883