生物辐照仪构建放疗抵抗小鼠模型，解析结直肠癌放疗抵抗新通路！

2026-09-07 14:24

摘要

放疗是结直肠癌重要治疗手段，但获得性放疗抵抗会造成局部复发，制约临床疗效。西南医科大学附属医院胃肠外科（Department of General Surgery (Gastrointestinal Surgery), The Affiliated Hospital of Southwest Medical University）Chen 团队使用普锐斯 X-RAD 320 生物辐照仪，结合临床样本、细胞及裸鼠移植瘤模型，解析 ADAR1-circRAB5A-BIP 分子轴在结直肠癌放疗抵抗中的调控作用。

研究发现环状 RNA circRAB5A 在放疗抵抗肿瘤中显著下调；ADAR1 通过结合 Alu 重复元件抑制 circRAB5A 生成，circRAB5A 可促进 TRIM21 介导 BIP 泛素化降解，经由 p-Akt/Beclin1 通路调控保护性自噬与凋亡平衡；体内实验证实敲低 BIP 能够提升结直肠癌放疗敏感性，为克服结直肠癌放疗抵抗提供新靶点与候选生物标志物。

图1：论文封面概要

材料与方法

收集 40 例结直肠癌术前放疗患者肿瘤及癌旁组织，分为放疗敏感组与抵抗组；选用 SW480、SW620 等结直肠癌细胞，通过分次照射构建 SW480-IR 放疗抵抗细胞株。开展 circRNA 过表达 / 敲低、RNA-pull down、RIP、泛素化、克隆存活、mCherry-GFP-LC3 自噬流检测；构建 BALB/c 裸鼠皮下移植瘤模型，设置不同基因干预联合局部放疗组别，检测肿瘤生长、Ki-67、TUNEL 凋亡指标。

辐照实验方案

细胞造模与体外功能实验使用普锐斯 X-RAD 320生物辐照仪；构建抵抗细胞采用每次 2 Gy，剂量率 0.75 Gy/min，每周 2 次，共 10 次，累积 20 Gy；体内移植瘤局部照射剂量率 0.5 Gy/min，sh-NC 组给予 3 Gy×2 次，sh-BIP 干预组给予 2 Gy 单次照射，麻醉后仅对肿瘤区域定向辐照。

图 2：（原文 Fig.2A）克隆存活实验验证 SW480IR 放疗抵抗细胞株构建结果

主要研究结果

临床样本与细胞系证实 circRAB5A 在放疗抵抗结直肠癌中表达显著降低；ADAR1 蛋白结合内含子 Alu Jo/Jr 元件，抑制 circRAB5A 的反向剪接生成。circRAB5A 直接结合内质网分子伴侣 BIP，促进 TRIM21 介导的 BIP 泛素化降解，下调 p-Akt/Beclin1 信号；circRAB5A 下调会增强保护性自噬、抑制凋亡，介导放疗抵抗。生物辐照仪构建的裸鼠移植瘤模型中，敲低 circRAB5A 会削弱放疗抑瘤效果；敲低 BIP 可显著提升肿瘤放疗敏感性，抑制增殖并增加肿瘤细胞凋亡。

图 3：（原文 Fig.7）体内移植瘤模型各组肿瘤生长、重量及 Ki-67、TUNEL 染色检测结果

结论

西南医科大学附属医院的研究阐明 ADAR1-circRAB5A-BIP 信号轴是结直肠癌放疗抵抗的关键调控通路。circRAB5A 低表达可作为结直肠癌放疗抵抗潜在生物标志物；靶向抑制 BIP 能够打破自噬-凋亡失衡，提升肿瘤放射敏感性。该研究为开发结直肠癌放疗增敏新策略提供理论依据，后续还需要更大临床队列验证 circRAB5A 的临床检测价值，推动向转化研究过渡。