立体定向放疗模型，对比乳腺癌脑转移颅内 / 颅外放免治疗响应差异

立体定向放疗联合免疫检查点抑制剂是实体瘤治疗的重要策略，但该方案在乳腺癌脑转移患者中获益有限，脑内独特的免疫抑制微环境是制约疗效的关键因素。洛桑大学肿瘤学系（Department of Oncology, University of Lausanne）Wischnewski 团队利用同源小鼠模型，使用普锐斯 X-RAD SmART 图像引导小动物辐照平台，对比颅内、颅外同源肿瘤对放疗联合抗-PD1 治疗的响应差异。

研究发现尽管 CD8⁺T 细胞能够浸润脑转移病灶，但其杀伤功能被脑内髓系细胞抑制；放疗联合抗-PD1 仅在颅外肿瘤产生协同效果，脑内病灶无协同增益，中性粒细胞与 Trem2 阳性巨噬细胞是介导局部免疫抑制的核心细胞，为乳腺癌脑转移放免联合策略优化提供实验依据。

图1：论文封面概要

采用 PyMT-BrM3 脑归巢乳腺癌细胞，分别构建小鼠颅内脑转移模型与乳腺脂肪垫颅外同源肿瘤模型；设置单纯放疗、单纯抗-PD1、放疗联合抗-PD1 等处理组别。利用 MRI 监测颅内肿瘤生长，卡尺测量颅外肿瘤体积；通过流式、单细胞 RNA 测序解析肿瘤浸润免疫细胞组成；体外共培养实验验证中性粒细胞、Trem2⁺巨噬细胞对 CD8⁺T 细胞增殖的抑制作用，同步记录小鼠生存终点。

辐照实验方案

使用普锐斯 X-RAD SmART图像引导小动物辐照平台，结合 CT/MRI 影像定位靶区；颅内脑转移采用 10 × 10 mm 准直器，多角度束流定向照射脑部肿瘤，保护眼球、小脑等正常组织；颅外乳腺肿瘤同样精准限定照射范围，避开引流淋巴结；单次照射剂量 15 Gy，用于模拟临床立体定向放射外科治疗模式。

图 2：（原文 Fig.1）颅内与颅外乳腺癌肿瘤模型及治疗效应对比示意图

主要研究结果

15 Gy 局部放疗可短暂提升脑转移灶内淋巴细胞比例、降低髓系细胞占比，但该免疫改变呈一过性，肿瘤复发后恢复基线水平。颅内脑转移模型中，放疗联合抗-PD1 未产生协同抑瘤效果；与之形成对比，相同肿瘤细胞构建的颅外乳腺肿瘤，放免联合可显著延缓肿瘤生长、延长小鼠生存期。单细胞测序与体外功能实验证实，脑转移灶浸润的中性粒细胞、Trem2⁺肿瘤相关巨噬细胞具备强免疫抑制能力，可直接抑制 CD8⁺T 细胞增殖，这是脑内放免协同失效的核心原因。

图 3：（原文 Fig.3E）颅内与颅外肿瘤放免联合处理后小鼠生存 KaplanMeier 曲线

结论

洛桑大学的研究证实，相同肿瘤细胞在颅内与颅外病灶对放疗联合抗-PD1 治疗的应答截然不同。脑转移局部微环境中的中性粒细胞、Trem2⁺巨噬细胞会强烈抑制 CD8⁺T 细胞功能，抵消图像引导小动物辐照平台放疗带来的免疫激活，造成放免联合治疗在脑转移中协同效应缺失。提示不能直接将颅外肿瘤放免联合经验照搬至脑转移，后续需要开发靶向脑内抑制性髓系细胞的联合干预手段，以突破乳腺癌脑转移的免疫治疗抵抗。

图 4：（原文 Fig.4H）髓系细胞对 CD8⁺T 细胞增殖抑制能力的小提琴图定量分析

原文出处DOI：10.1016/j.celrep.2025.115427