Science Advances|打破胰腺癌免疫抑制！放免三联疗法发挥协同抗肿瘤效应

胰腺导管腺癌属于典型“冷肿瘤”，免疫抑制微环境严重限制免疫检查点抑制剂疗效，亟需开发新型联合治疗策略。威斯康星大学麦迪逊分校卡本癌症中心（Carbone Cancer Center, University of Wisconsin-Madison）Rahman 团队依托普锐斯 X-RAD 320  X射线辐照仪，开展放疗、肿瘤特异性抗体、IL-2 + 唑来膦酸激活先天免疫细胞产品（ICPIL2ZA）的三联 3xTx 疗法研究。

该方案利用低剂量X射线辐照仪放疗上调肿瘤 NKG2D 配体，联合单抗介导 ADCC/ADP 效应，体内外实验证实三联方案可显著抑制胰腺癌生长，激活 NK、单核细胞驱动全身性抗肿瘤免疫，为难治性胰腺癌提供无基因编辑的细胞治疗新思路。

图1：论文封面概要

构建过表达人 EGFR 的小鼠 Panc02ER 同源胰腺癌皮下移植瘤模型；从小鼠脾脏、健康人外周血 PBMC 去除 TCRαβ 阳性 T 细胞，经 IL-2 与唑来膦酸体外激活制备小鼠与人源 ICPIL2ZA细胞产品。设置对照组、单一或两药联合、3xTx 三联治疗组；记录肿瘤体积与小鼠生存期，通过流式、免疫组化解析肿瘤及引流淋巴结、外周血免疫细胞浸润与活化状态，同时开展人源胰腺癌肿瘤球体外杀伤实验。

动物肿瘤局部照射采用普锐斯 X-RAD 320 X射线辐照仪；异氟烷麻醉小鼠，定制铅块屏蔽小鼠全身，仅暴露皮下肿瘤靶区；单次肿瘤局部照射剂量 4 Gy，按照治疗周期重复执行。

图 2：（原文 Fig.1）小鼠 ICPIL2ZA制备流程及 3xTx 体内治疗方案示意图

主要研究结果

单独放疗、抗体或者细胞产品抑瘤效果有限，3xTx 三联疗法可显著延缓同源胰腺癌肿瘤生长，延长小鼠生存期，无明显治疗相关毒性。低剂量放疗上调肿瘤细胞 NKG2D 应激配体，增强 ICPIL2ZA介导的杀伤；该细胞产品富集 NK 细胞与 CD16+单核细胞，二者相互协同，促进 ADCC 与吞噬作用。三联处理后肿瘤内 NK 细胞、CD8+ T 细胞浸润增多，Th1 型促炎因子分泌升高，可诱导一定程度全身抗肿瘤免疫；NK 细胞或单核细胞耗竭后，三联疗法的抗肿瘤疗效明显下降，证明两类先天免疫细胞是疗效的关键效应细胞。健康人 PBMC 制备的人源 hICPIL2ZA同样具备强大体外抗肿瘤杀伤能力。

图 3：（原文 Fig.2）不同治疗组肿瘤生长曲线、小鼠生存及肿瘤免疫浸润流式检测结果

结论

威斯康星大学麦迪逊分校卡本癌症中心研究证实，X射线辐照仪放疗、肿瘤特异性抗体、IL-2 / 唑来膦酸激活先天免疫细胞组成的 3xTx 三联疗法，能够有效打破胰腺癌免疫抑制微环境。该细胞产品无需基因编辑，去除 TCRαβ T 细胞可降低移植物抗宿主风险，具备自体或异体应用潜力。研究为免疫 “冷” 胰腺癌提供了全新联合治疗临床前依据，后续需进一步优化细胞制备工艺，开展临床转化评估。

图 4：（原文 Fig.5）人源 hICPIL2ZA细胞制备及体外功能验证结果

原文出处DOI：10.1126/sciadv.adx2984