三阴性乳腺癌Akt抑制剂+放疗+免疫检查点阻断三联治疗的疗效评估

2026-09-10 12:51

摘要

三阴性乳腺癌属于典型免疫“冷肿瘤”，放疗联合免疫检查点阻断的治疗常因肿瘤微环境内髓系免疫抑制细胞激活而疗效受限。首尔大学盆唐医院放射肿瘤学系（Department of Radiation Oncology, Seoul National University Bundang Hospital）Park 团队发表在《Molecular Therapy Oncology》的研究，使用普锐斯 X-RAD 320 生物辐照仪建立 4T1 同源三阴性乳腺癌小鼠模型，探究 Akt 抑制剂 Capivasertib 联合放疗、免疫检查点阻断的抗肿瘤作用。

研究发现 Akt 抑制可以重编程肿瘤微环境髓系细胞，提升 M1/M2 巨噬细胞比值、促进树突状细胞成熟，逆转放免联用带来的 M2 型巨噬细胞蓄积，抑制原发肿瘤生长与肺转移，为免疫冷型三阴性乳腺癌提供新的联合治疗策略。

图1：论文封面概要

材料与方法

采用 4T1 小鼠三阴性乳腺癌细胞，在 Balb/c 小鼠双侧皮下构建原发与远处继发肿瘤模型。实验设置对照组、Akt 抑制剂单药、放疗单药、放免两联、Akt 抑制剂 + 放疗 + 免疫检查点阻断多组；Akt 抑制剂 Capivasertib 经灌胃给药，αPD-L1/αCTLA-4 抗体腹腔注射。定期测量肿瘤体积，实验终点收集肿瘤、肺、引流淋巴结，通过流式细胞术分析巨噬细胞、树突状细胞、髓系来源抑制细胞表型，同时开展体外骨髓来源巨噬细胞重编程实验。

辐照实验方案

肿瘤局部照射采用普锐斯 X-RAD 320生物辐照仪；小鼠经腹腔麻醉，铅板屏蔽全身，仅暴露右侧后腿原发肿瘤；采用分割照射方案，单次 8 Gy，隔日照射，一共 3 次，对继发肿瘤部位不予照射。

图 2：（原文 Fig.2A）体内动物实验分组、给药及分割放疗完整时间轴示意图

主要研究结果

放疗联合αPD-L1 虽能抑制肿瘤，但会诱导 M2 型促肿瘤巨噬细胞增多，加重局部免疫抑制。加入 Akt 抑制剂后，可逆转该现象，上调 M1/M2 巨噬细胞比例，提升 CD86 阳性成熟树突状细胞占比，降低单核型髓系抑制细胞水平。三联（放疗 +αPD-L1+Akt 抑制剂）可显著抑制原发肿瘤生长，减少肺转移结节；拓展至生物辐照仪放疗 + 双免疫阻断 + Akt 抑制剂四联方案，抗肿瘤效果进一步增强，同时对远处继发肿瘤产生部分抑制。体外实验证实 Akt 抑制剂可直接驱动巨噬细胞向 M1 样促炎表型重编程。

图 3：（原文 Fig.4）:放疗、抗 PD-L1 / 抗 CTLA-4 抗体及 Akt 抑制剂处理后不同方案的抗肿瘤效果，包含原发瘤、继发瘤生长曲线、第 28 天肺部成像与转移结节计数，给出各组样本量、均值 ± 标准误及统计学显著性差异。

结论

首尔大学盆唐医院研究证实，Akt 抑制剂可通过重塑髓系免疫细胞格局，改善三阴性乳腺癌生物辐照仪放疗联合免疫检查点阻断的治疗抵抗。Akt 抑制能够纠正放免联用引发的 M2 巨噬细胞蓄积，提高抗原呈递细胞成熟度，减轻肿瘤微环境免疫抑制。该策略不局限于单一免疫抑制剂，与 PD-L1/CTLA-4 双重阻断均可产生协同增益。本研究为免疫冷三阴性乳腺癌开辟放免疫靶向三联新思路，仍需更多临床前及临床研究验证安全性与转化价值。